Pubertad Retardada

Resumen:

La pubertad retrasada o retardada, es la ausencia de caracteres sexuales secundarios, de 2 desviaciones standard de la edad promedio del inicio de la pubertad normal en la población y sexo a los que pertenece el individuo.

En términos prácticos y temporales, para los varones es a los 14 años, cuando el volumen testicular es menor de 4 ml y para las mujeres es a los 13 años, cuando aún no hay presencia de telarquia (inicio del botón mamario).

Introducción:

La pubertad es el período en que se completa la maduración sexual y se alcanza la capacidad reproductora. Durante la pubertad se producen una aceleración del crecimiento y de la edad ósea, y una maduración de los caracteres sexuales primarios (genitales y gónadas).

Junto con los secundarios (vello pubiano y axilar, desarrollo mamario en la niña y aumento del volumen testicular en el niño).

El retraso puberal puede producirse por dos tipos de mecanismos: alteración en la puesta en marcha del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (hipogonadismo hipogonadotrófico), o fallo gonadal primario en responder a un eje normalmente funcionante (hipogonadismo hipergonadotrófico).

En cuanto al sexo, la pubertad retrasada afecta mayoritariamente al sexo masculino.

Una situación especial es la pubertad detenida, que corresponde a un grupo de pacientes que pueden tener anormalidades parciales o transitorias.

Vale decir, inician la pubertad a una edad normal, pero transcurren más de cinco años entre el primer signo puberal y el desarrollo gonadal completo en hombres o la aparición de menarquia, en mujeres.

La pubertad retrasada es un cuadro clínico frecuente que ocurre en 3% de la población.

En ambos sexos la variedad más frecuente es la pubertad retrasada de tipo simple o constitucional, que por lo general es de origen familiar o idiopática y se debe a retraso constitucional del crecimiento y la pubertad o desarrollo. 60% de los casos se da en varones y 30%, en mujeres.

Causas:

Las causas más frecuentes de pubertad retrasada son: las enfermedades crónicas, como asma, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, fibrosis quística. enfermedad celíaca, hipotiroidismo primario, terapia prolongada con glucocorticoides, anorexia nerviosa, insuficiencia renal.

La privación psico-social y ejercicio físico excesivo, especialmente en gimnastas y atletas.

Tumores adyacentes al eje hipotálamo-pituitario, como craneofaringioma, glioma óptico, germinomas, astrocitomas, tumores pituitarios, incluyendo hiperprolactinemia con o sin prolactinoma.

Anomalías congénitas: displasia septoóptica, panhipopituitarismo congénito.

Tratamiento con irradiación o trauma ya sea por: cirugía o traumatismo craneal.

Otras patologías constituyen causas de pubertad retrasada poco frecuentes.

Pero su estudio molecular ha permitido entender el complejo fenómeno de la pubertad, entre ellas se pueden mencionar: los trastornos del eje hipófisis-hipotálamo-gonadal (eje HHG).

Tal es el caso del síndrome de Kallmann y las deficiencias congénitas o adquiridas de hormonas hipofisiarias, síndromes dismórficos.

Otros síndromes son los siguientes, de Noonan y de Prader-Willi y síndrome de Bardet-Biedl o síndrome de Moon-Lidl, síndrome de Swyer (46XY), que se debe a una mutación del gen SRY lo que produce una agenesia gonadal.

El síndrome de eunuco fértil o síndrome de Pasqualini es una causa de hipogonadismo hipogonadotrópico causado por una deficiencia de hormona luteinizante. Se caracteriza por hipogonadismo con espermatogénesis.

Este término es incorrecto y no debe emplearse. De hecho, estos pacientes no son realmente eunucos y no suelen ser fértiles si no se tratan, con HCG. Se explica por la ausencia de la hormona luteinizante LH, su déficit o inactivación.

Anomalías en los cromosomas sexuales, como los síndromes de Turner y Klinefelter y otras causas de insuficiencia gonadal, como agenesia-disgenesia gonadal, quimioterapia, (ciclofosmamida y busulfan) insuficiencia ovárica primaria, insuficiencia gonadal autoinmune y galactosemia, ovarios poliquísticos, en las niñas.

Trastornos como hemocromatosis y talasemia, criptorquidia, torsión testicular bilateral, se deben tener en cuenta

Bases genéticas:

El genotipo en las alteraciones del eje HHG se resume de la siguiente manera:

• Hipotálamo: GnRH/migración; defectos en la síntesis y liberación de GnRH; alteraciones de leptina y su receptor, alteraciones de factores de transcripción.
• Hipófisis: Mutaciones en el receptor de GnRH, alteraciones en el desarrollo y alteraciones de la producción hormonal
• Gónadas: Alteraciones en las subunidades de FSH y LH, mutaciones en los receptores FSH y LH, alteraciones en las señales intracelulares; alteraciones en la función y diferenciación.

De la migración de las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH): gen KAL

De la acción del GnRH: gen del receptor de GnRH

De síntesis de gonadotrofinas: genes de subunidades de gonadotrofina

De acción de las gonadotrofinas: genes del receptor de gonadotrofinas.

En cuanto a los defectos de la migración de neuronas productoras de GnRH, el gen KAL se localiza en el cromosoma X, encargadas del crecimiento y migración de neuronas olfatorias y productoras de GnRH.

Este gen origina el fenotipo del síndrome de Kallmann, o Kallman, un hipogonadismo hipogonadotrófico con anosmia o hiposmia, fisura palatina, sordera, convulsiones cerebelosas, cuarto metacarpiano corto y agenesia renal, en 50% de los casos.

Las mutaciones del gen del receptor de GnRH se han encontrado en 20% de los hipogonadismos hipogonadotróficos. Él hipogonadismo hipogonadotrófico aislado (sin anosmia) suele ser esporádico, o de herencia autosómica recesiva.

Existe ausencia de desarrollo puberal y resistencia al tratamiento con GnRH pulsátil, otras mutaciones pueden dar compromiso leve de la función.

Con fenotipo (aspecto físico) de desarrollo puberal incompleto, gonadotrofinas basales detectables y modesta respuesta a GnRH pulsátil.

En relación a mutaciones y polimorfimos en los genes de las subunidades alfa y beta de las gonadotrofinas, también es importante.

Se sabe que la subunidad alfa es común para la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante (FSH), la gonadotrofina coriónica (hCG) y la hormona estimulante del tiroides (TSH).

Las mutaciones de las subunidades beta para LH y FSH son las que se acompañan de pubertades retrasadas.

Se sabe que la mutación de la subunidad beta de LH puede provocar falta de inicio espontáneo de la pubertad.

Para la subunidad beta de FSH, algunas mutaciones, también pueden causar hipogonadismo masculino, con azoospermia e infertilidad y en la mujer, amenorrea primaria e infertilidad.

La mutación del gen de la subunidad beta de LH se ha descrito solamente en un varón, que tenía genitales masculinos normales, pubertad retrasada, niveles de LH sérica elevada y FSH sérica normal.

 Los casos señalados son situaciones infrecuentes, pero han permitido conocer cómo funciona esta cadena de genes en el desarrollo de la pubertad normal.

Las alteraciones de los receptores de gonadotrofinas a nivel gonadal se deben a mutaciones que se localizan en el cromosoma 2.

La FSH sérica está moderadamente aumentada y la LH sérica está normal o moderadamente aumentada.

Enfermedades Crónicas:

La malnutrición, probablemente por un mecanismo de conservación, afecta la producción de insulina, del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y de leptina y disminuye los niveles de hormonas tiroideas.

Pero como hay una disminución de la síntesis de receptores, esto determina un cuadro de resistencia a la hormona de crecimiento y retraso del crecimiento normal.

 Por otro lado, si disminuye el tejido graso hay menos leptina, lo que ocasiona retraso de la pubertad. La T3 disminuida se traduce en disminución del metabolismo.

Estudio y tratamiento:

En el estudio de una pubertad retrasada o detenida, el estudio mínimo incluye la determinación en sangre de: hormonas tiroideas, LH, FSH, testosterona o estradiol y prolactina.

Exámenes generales para descartar una patología crónica, como hemograma-VHS, PCR, función renal, electrolitos plasmáticos y perfil hepático.

 En general se debe plantear la posibilidad de hacer un cariotipo en los hombres y mujeres, en las niñas se debe hacer, además, una ecografía uterina y ovárica.

En ciertos casos, se debe solicitar una resonancia magnética nuclear para descartar posibles tumores, generalmente benignos, pero que pueden lesionar la hipofisis, como el craneofaringioma.

Una vez que se han descartado las patologías mencionadas y se confirma que se trata de un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, se debe decidir si corresponde o no iniciar tratamiento.

 Por lo general se trata de un escolar varón, que está muy preocupado porque todos sus compañeros están creciendo rápidamente y él, en algunos casos, aún no ha dado el estirón puberal, ni ha cambiado la voz, ni tiene barba.

Con frecuencia se le han hecho varios tratamientos para el retraso puberal, con la idea de estimular un hipotálamo probablemente más lento y provocar el inicio de los cambios hormonales propios de la pubertad, que es la secreción pulsátil de LH.

A veces se requieren pruebas de estimulación con un análogo de LHRH, para diferenciar un hipogonadismo hipogonadotropo.

La respuesta máxima de las gonadotropinas se produce unas 3-4 h., después de administrar el análogo, mientras que el pico máximo de secreción gonadal se detecta entre las 8-24 h: para que haya una respuesta puberal normal, el estradiol deberá ser, igual o superior a 40,8 pg/ml, en las niñas y la testosterona en los niños, será igual o superior a 90,7 ng/dl.

El tratamiento se mantiene durante unos 6 meses, revaluándose tras este período el estado de crecimiento y hormonal.

Si a los 3-6 meses de suspender el tratamiento no empieza la pubertad espontánea o no aumentan las cifras de esteroides gonadales, puede administrarse un segundo ciclo de tratamiento, con una dosis mayor.

La talla y la edad de ambos grupos de niños tratados y no tratados con testosterona, al término del crecimiento la talla de los niños fue muy similar.

Por lo que estos pacientes no se perjudicaron con un tratamiento que les permitió iniciar la pubertad de lo que hubiera ocurrido de manera espontánea.

Cuando la pubertad retrasada se debe a una causa que impide la producción de esteroides sexuales, es necesario realizar la inducción de la pubertad.

En las mujeres, la pubertad se puede inducir por distintos métodos: estrógenos conjugados de origen equino, etinilestradiol, 17 beta-estradiol y progestágenos, entre otros.

 Todos los métodos son válidos según las condiciones de la paciente y siempre que se disponga de un tiempo de espera para cada una de las etapas, para imitar una pubertad normal.

 En la actualidad, el etinilestradiol es la forma menos onerosa de inducir la pubertad, de modo que es el método de elección en los hospitales del servicio público

Básicamente, hay que tener en cuenta que la inducción se debe hacer imitando la pubertad normal fisiológica.

En los niños, la masculinización con algunos preparados de testosterona administrados por vía oral es menos eficiente en cuanto a lograr una buena cantidad de vello masculino, buena masa muscular, etc.

De modo que es más cómodo y menos costoso administrar testosterona por vía IM, como propionato.

Últimamente se está utilizando inhibidores de la aromatasa como tratamiento de la pubertad retrasada.

Ciertos resultados demuestran que la inhibición de los estrógenos endógenos produce aumento de LH y FSH, a pesar de las altas concentraciones de andrógenos, en varones.

Lo anterior hace suponer que la inhibición de los estrógenos, en los adolescentes en crecimiento, genera un aumento de la talla final.

No todos los pacientes con pubertad retrasada explotan su probable potencial genético de crecimiento, y ese es el motivo por el cual la talla final de estos niños es de algunos centímetros menor.

El joven que ha alcanzado la pubertad entra en un nuevo proceso de crecimiento en estatura de una duración mayor al de las niñas.

 Este proceso de crecimiento usualmente dura hasta los 19 años de edad en varones, 16 en mujeres. No obstante, el crecimiento de la talla puede darse hasta los 20 años.

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