Sumario: El síndrome de Kallmann (KS) es un tipo de enfermedad único del hipogonadismo hipogonadotrópico, caracterizado por trastornos del desarrollo y deficiencias olfativas (anosmia). Es la forma más frecuente de hipogonadismo hipogonadotropo aislado con pubertad retrasada.

Es una enfermedad hereditaria por herencia ligada al cromosoma X aunque pueden darse casos en que se da por herencia autosómica recesiva o de forma autosómica dominante.

Lo que se traduce en una función anormal del hipotálamo, el cual no produce la hormona peptídica GnRH, que estimula la secreción de las hormonas hipofisarias (FSH y LH) estimuladoras de las hormonas sexuales (gonadotropinas).

Lo que resulta en un retraso de la pubertad, y que pertenece a los trastornos del desarrollo motivados por la gonadotropina hipotalámica.

El KS representa alrededor del 50% al 60% de los hipogonadismos hipogonadotropos idiopáticos, con las otras conocidas como IHH con olfato normal (nIHH).

En l856, el Dr. español Maestre de Sanjuan informó de la existencia de la enfermedad de disfunción sexual asociada a la disfunción olfativa.

En l944, Kallmann y otros informaron por primera vez de 9 casos de disfunción sexual asociada a la anosmia, proponiendo que se trataba de una enfermedad genética, que se conoció como KS. Morsier tambíén lo describió en 1954.

El síndrome de Kallmann se produce con mayor frecuencia en los hombres que en las mujeres, cuando se encuentra ligado al cromosoma X, con una prevalencia estimada de 1 por cada 30.000 hombres y 1 por cada 120.000 mujeres.

Un estudio del Síndrome de Kallmann en Finlandia estimó que la incidencia de la enfermedad en ese país era de 1 en 48.000.

Desde entonces, se conocen varios casos familiares y esporádicos, y se encontró que esta enfermedad se asociaba con otras malformaciones congénitas, en algunos casos, existe un defecto del gen kal1, localizado en el cromosoma x.

En los varones (que sólo tienen un cromosoma X), una copia alterada del gen, es suficiente para causar la afección.

Cuando el síndrome de Kallmann resulta de mutaciones en otros genes, a menudo tiene un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una sola copia de un gen alterado, es suficiente para causar el trastorno.

La forma autosómica dominante se conoce como síndrome de Kallmann 2 (KAL2), y la de herencia autosómica recesiva se conoce como síndrome de Kallmann 3 (KAL3).

El sindrome de Charge por ejemplo, cursa con sordera y su herencia es dominante y se debe a una alteración en un gen del cromosoma 8.

Las manifestaciones clínicas típicas del KS son el hipogonadismo y la disfunción olfativa.

La gravedad de la hipoplasia en las características sexuales secundarias, la disfunción sexual, así como la hipogénesis del pene y los testículos varían.

El desarrollo del bulbo y el tracto olfativo también puede verse afectado en diversos grados, produciendo defectos en el olfato, selectivo en estos pacientes.

La RMN coronal y axial craneal de los bulbos olfatorios y de la región hofisiaria, es importante, demostrandose, una aplasia o hipoplasia del bulbo olfatorio en alrededor del 90% de casos, aunque no siempre, está presente.

Es conveniente una Ecografía abdominal, para descartar una agenesia renal derecha.

Deben realizarse pruebas rutinarias de la función olfativa en los pacientes con disgenesia gonadal para detectar la afección lo antes posible.

El diagnóstico molecular es el mejor método para estudiar el diagnóstico del KS y sus mecanismos genéticos.

Se realiza un análisis de secuencia para detectar pequeñas inserciones o deleciones intragénicas.

En la actualidad, las pruebas genéticas son el método de detección molecular utilizado en diagnósticos precisos, como la secuenciación de Sanger.

La amplificación del sistema de mutación refractaria de la reacción en cadena de la polimerasa y la visualización diferencial de la reacción en cadena de la polimerasa transcripcional inversa.

 La secuenciación de la próxima generación (NGS) puede realizar una detección de alto rendimiento de múltiples genes, así como de todos los exones de los genes relacionados con las enfermedades genéticas a la vez.

Para realizar el diagnóstico del síndrome de Kallman también existen técnicas moleculares como: la hibridación in situ fluorescente.

Es una técnica de marcaje de cromosomas mediante la cual estos son hibridados con sondas que emiten fluorescencia y permiten visualizar, distinguir y estudiar los cromosomas y sus anomalías.

La hibridación genómica comparativa, otra técnica citogenética que permite analizar la cantidad y la estructura de los cromosomas comparándolos con uno de referencia.

Los cambios en más de 20 genes, que se han asociado con el síndrome de Kallmann,  complican su estudio molecular, por lo cual no siempre se realiza.

Otras causas frecuentes de deficiencia de gonadotropinas son:

  • Tumores de la hipófisis (craneofaringioma)
  • Síndrome de la silla turca vacía
  • Traumatismos Craneoencefálicos.

El tratamiento en el síndrome de Kallmann, se debe recurrir al reemplazo hormonal para inducir pubertad y para mantener niveles de hormona normales.

La dosis necesita generalmente ser adaptada a cada individuo, determinado durante ciertos escenarios de la vida. Por ejemplo, el ajuste de la dosificación es necesario inducir fertilidad si el individuo desea de concebir.

En los pacientes masculinos, el tratamiento del síndrome de Kallman implica generalmente terapia de la testosterona.

La terapia de la testosterona continúa generalmente incluso después se ha iniciado la pubertad, para mantener las características de sexo secundario y niveles normales de testosterona.

Si el paciente desea, alcanzar la fertilidad, el tratamiento adicional con gonadotropinas se puede requerir para estimular la producción espermatozoides.

En pacientes femeninos, la terapia del estrógeno y de la progesterona, es generalmente necesaria inducir características de sexo secundario.

El tratamiento adicional con gonadotropinas o GnRH pulsátil puede estimular folliculogenesis, y la producción de óvulos maduros.

 Sin embargo, la fertilización in vitro se puede requerir en algunos casos para permitir que los pacientes conciban con éxito.

Referencias:

-G. Carreras, M. Udina.Etipoatogenia del síndrome de Kallmann. Relación genotípica-fenotípica.Endocrinol Nutr, 53 (2006), pp. 519-524.

-Semple RK, Topaloglu AK. The recent genetics of hypogonadotrophic hypogonadism – novel insights and new questions. Clin Endocrinol. 2010;72: 427-435.

-Kallmann Syndrome James Sonne, Wilfredo Lopez-Ojeda.Author Information.Last Update:May 29, 2020.